浙江大学团队揭示前列腺癌新机制:circRNA调控脂肪酸代谢可逆转耐药
2025年12月30日,浙江大学苏文静教授、李恭会教授与Lifeng Ding教授团队在《美国国家科学院院刊(PNAS)》在线发表最新研究成果,题为:“基于环状RNA的代谢脆弱性治疗可克服去势抵抗性前列腺癌”(Circular RNA–based therapy targeting metabolic vulnerability of fatty acid synthesis overcomes castration-resistant prostate cancer)。

该研究发现,一种由雄激素受体(AR)信号调控的环状RNA——circUTRN,在前列腺癌的耐药过程中发挥关键作用,并通过影响脂肪酸合成途径抑制肿瘤进展。这为去势抵抗性前列腺癌(CRPC)提供了一种全新的代谢治疗策略。
AR信号与前列腺癌:从依赖到抵抗
雄激素受体(AR)是维持前列腺癌(PCa)细胞生长的核心驱动力。雄激素剥夺疗法(ADT)仍是治疗去势敏感性前列腺癌(CSPC)的标准方法,但几乎所有患者最终都会发展为去势抵抗性前列腺癌(CRPC)。
即使在使用新一代AR信号抑制剂(ARSIs)(如恩杂鲁胺、阿比特龙)后,癌细胞仍会通过重建AR信号通路或代谢重编程逃避抑制,导致药物耐受与复发。
circUTRN:被AR抑制的关键环状RNA
研究团队通过高通量分析发现,circUTRN是一种受到AR负调控的环状RNA。在新辅助激素治疗后,其表达上升,但在前列腺癌组织中整体水平下降。
功能实验显示,circUTRN可显著抑制去势敏感性及去势抵抗性前列腺癌细胞的增殖,并诱导细胞凋亡,表明其具备抗肿瘤潜力。
干扰脂肪酸合成的代谢弱点
机制研究揭示,circUTRN能与乙酰辅酶A羧化酶1(ACC1)结合,通过磷酸化依赖与非依赖机制共同抑制其活性,进而破坏脂肪酸的从头合成过程。
由于前列腺癌具有独特的高脂代谢特征,circUTRN对ACC1的抑制暴露出癌细胞的“代谢脆弱点”。这一发现表明,靶向脂肪酸合成通路可能成为治疗CRPC的新方向。
纳米递送系统:精准打击耐药癌细胞
基于上述机制,研究人员进一步开发了前列腺特异性膜抗原(PSMA)配体包覆的纳米颗粒系统,用于高效递送circUTRN。
实验结果表明,当该系统与AR信号抑制剂(ARSI)联合使用时,能够显著抑制CRPC异种移植瘤的生长,即便在对新一代ARSI耐药的模型中亦取得良好疗效。
研究意义与未来展望
该研究首次揭示了AR调控的circRNA在前列腺癌代谢重编程中的作用机制,提出了基于环状RNA的全新治疗策略。
circUTRN不仅作为潜在的生物标志物,还可能成为克服前列腺癌耐药的关键治疗靶点。
未来,团队计划进一步优化纳米递送平台,并推动该治疗策略的临床转化,以期为晚期或耐药前列腺癌患者带来新的希望。