南方医大余潇团队揭示TBK1乳酸化动态调控抗病毒免疫反应机制
2026年1月13日,南方医科大学余潇研究团队在《Cellular & Molecular Immunology》在线发布了一项重要研究,题为《Dynamic regulation of TBK1 lactylation shapes antiviral immune responses》。该研究阐明了TANK结合激酶1(TBK1)乳酸化与去乳酸化的动态平衡网络,揭示TBK1在I型干扰素(IFN-I)信号传导中的精细调控机制,对深入理解抗病毒免疫反应具有重要意义。

TBK1乳酸化促进抗病毒状态的形成
研究发现,病毒感染后,TBK1在赖氨酸241位点(K241)发生乳酸化修饰,该修饰由氨酰 tRNA 合成酶1(AARS1)介导。乳酸化的TBK1显著增强了IFN-I信号通路的激活,促进抗病毒免疫反应的建立,有助于宿主有效抵御病毒入侵。
SIRT6介导TBK1去乳酸化调节免疫平衡
值得关注的是,这项研究首次确定SIRT6蛋白作为“擦除酶”,能够精准去除TBK1的乳酸化标记。SIRT6的去乳酸化作用启动了一个负反馈机制:去乳酸化的TBK1被E3泛素连接酶SIAH2识别,在K241位点发生K48多聚泛素化标记,随后通过p62介导的选择性自噬途径被降解。这一过程有效防止IFN-I信号过度激活,维持免疫反应的适度与平衡。
骨髓特异性SIRT6缺失提升抗病毒免疫力
通过小鼠模型验证,骨髓特异性缺失Sirt6的小鼠在感染病毒(如VSV)时,TBK1乳酸化水平持续升高,IFN-I产量增加,显著提高了抗病毒的生存率。说明调控TBK1乳酸化的SIRT6在维持免疫稳态和防止病毒扩散中发挥关键作用。
免疫反应的精准调控:平衡抗病毒与免疫损伤
先天免疫作为抵御病原入侵的首要防线,依赖多种受体识别病原分子并诱导抗病毒反应,尤其是IFN-I介导的信号通路。IFN-I促进数百个IFN刺激基因(ISGs)表达,驱动病毒清除和免疫状态建立。但临床上的难题在于如何避免过度免疫反应导致组织损伤和疾病恶化。研究团队强调,理解TBK1乳酸化这一翻译后修饰在免疫过程中扮演的动态角色,对于设计既能增强抗病毒能力又能防止免疫过激的治疗策略至关重要。
TBK1的多层次调控及乳酸化新发现
TBK1作为IFN-I信号的核心激酶,其激活和稳定状态受到多种翻译后修饰的调控,包括自磷酸化、SUMO化、甲基化、去乙酰化以及泛素化。乳酸化作为一种新兴的PTM类型,广泛影响蛋白质的活性和稳定性。该研究首次系统阐述了TBK1乳酸化的存在及其在抗病毒免疫中的重要功能,填补了相关领域的知识空白。
结语:乳酸化调控为抗病毒与自身免疫疾病治疗开辟新方向
这项成果不仅揭示了TBK1乳酸化-去乳酸化与泛素化串联调控的复杂回路,也使SIRT6成为调控IFN-I信号失衡的新型重要靶点。未来,针对TBK1乳酸化的药物研发或将为慢性感染、自身免疫及炎症性疾病提供创新性治疗策略,推动免疫学与临床治疗进入精细化和个性化的新阶段。