乳酸在肿瘤微环境中的新角色及其对治疗耐药性的贡献
乳酸作为糖酵解的主要代谢产物,不仅为细胞提供能量,还参与三羧酸循环(TCA)以及免疫微环境和信号传导的调控,影响肿瘤的进展和治疗反应。近年来的研究发现,不仅肿瘤细胞,基质细胞如癌相关成纤维细胞(CAF)、免疫细胞及内皮细胞等同样是乳酸的重要来源。这提示我们需深入探讨微环境中不同来源乳酸的功能,对理解细胞稳态及疾病机制具有重要意义。
特殊基质细胞APCDD1+ CAF促进前列腺癌耐药机制揭示
2026年1月16日,中山大学肿瘤防治中心王骏、李永红教授团队携手湖南师范大学附属第一医院李震医生,在《Science Advances》发表了题为《Lactate derived from cancer-associated fibroblasts promotes alternative splicing and castration resistance in prostate cancer》的研究。

本研究首次确认,雄激素剥夺治疗(ADT)刺激下,一类标记为APCDD1+的癌相关成纤维细胞(A+ CAF)在前列腺癌肿瘤微环境(TME)中大量分泌乳酸,这类乳酸参与调控雄激素受体(AR)的多种剪接变体,推动去势抵抗的发展。
乳酸通过表观遗传修饰调节雄激素受体剪接
前列腺癌细胞摄取A+ CAF分泌的乳酸后,诱导AR基因替代剪接,尤其是产生去除配体结合域的AR变体7(AR-V7),此变体与治疗耐药密切相关。机制方面,乳酸促进剪接因子SNRPA在第123位赖氨酸残基上的乳酸化修饰(lactylation),增强其对顺式作用元件的识别和染色质结合,进而促进AR剪接事件,助力肿瘤逃避雄激素剥夺治疗。
靶向乳酸转运有望逆转治疗耐受性
该研究还表明,使用单羧酸转运蛋白抑制剂阻断乳酸的转运,可以抑制AR-V7的生成,从而恢复前列腺癌细胞对雄激素剥夺治疗的敏感性。这一发现为临床上克服ADT耐药问题提供了新的潜在干预手段。
结语:代谢与表观遗传交叉的新靶点
研究揭示了肿瘤微环境中乳酸代谢与可变剪接调控之间存在代谢-表观遗传轴,为破解雄激素剥夺治疗耐药性提供了新思路。未来,通过靶向微环境乳酸信号,有望实现更加精准且有效的前列腺癌治疗策略。