复旦大学最新研究揭示糖尿病周围神经病变中SARM1乙酰化机制
糖尿病周围神经病变(DPN)是糖尿病患者中最常见的并发症之一,主要表现为神经轴突的退行性变,目前尚缺乏有效的治疗手段。2026年1月9日,复旦大学余巍团队在《PNAS》发表了题为《高血糖促进SIRT3介导的SARM1去乙酰化加重糖尿病周围神经病变的小鼠模型研究》的论文,首次揭示了SARM1蛋白赖氨酸641位点(K641)乙酰化修饰调控其NAD+水解活性的分子机制。

高血糖环境下SIRT3调控SARM1增强轴突损伤
该研究发现,高血糖条件促进线粒体NAD+依赖性脱乙酰酶SIRT3对SARM1 K641位点的去乙酰化修饰,导致SARM1的NAD+水解酶活性增强,进而加剧神经轴突的变性损伤。在2型糖尿病模型小鼠中,通过维持SARM1 K641的乙酰化状态或敲除Sirt3基因,显著减缓了足垫皮肤感觉减退、表皮神经纤维丢失和背根神经节轴突生长障碍等病理表现。
干预SIRT3-SARM1轴缓解轴突损伤及氧化应激
研究同时指出,保持K641乙酰化或缺失SIRT3不仅保护了神经功能,还能减少活性氧(ROS)堆积、延缓ATP耗竭并维持NAD+水平,从而减轻DPN的病理进程。进一步实验显示,在SIRT3缺失小鼠中恢复野生型SARM1会逆转其保护作用,而表达模拟乙酰化的SARM1 K641Q突变体则不改变这种效果,验证了K641乙酰化在调控SARM1功能中的关键作用。
糖尿病周围神经病变的临床挑战与发病机制
DPN影响全球数百万糖尿病患者,导致感觉障碍、慢性疼痛、足部溃疡甚至截肢风险增加。高血糖环境诱发的氧化应激与线粒体功能障碍,是推动DPN发展的核心机制。SARM1作为一种NAD+ 水解酶,通过触发线粒体能量代谢紊乱和轴突断裂,成为神经退行性损害的关键介质。现有治疗主要依赖血糖控制及疼痛管理类药物,疗效有限,急需针对轴突损伤机制的创新疗法。
研究意义及未来治疗潜力
本次研究首次明确SARM1通过其K641位点乙酰化状态的调节机制,揭示了SIRT3介导去乙酰化加重DPN的病理作用。这一发现为开发靶向SIRT3-SARM1信号通路的新型治疗策略提供了重要理论基础,有望推动糖尿病相关神经疾病的精准治疗,改善患者生活质量。