膳食脂肪酸调控免疫细胞:棕榈酸削弱γδ-T细胞抗肿瘤作用,油酸助力恢复功能

γδ-T细胞是一类兼具αβ-T细胞、抗原呈递细胞(APCs)和自然杀伤(NK)细胞功能的特殊免疫细胞,能在不依赖MHC限制的条件下,通过分泌细胞因子及释放颗粒酶快速清除肿瘤和病毒感染细胞。其中,Vγ9Vδ2这一亚型的γδ-T细胞,被认为是癌症免疫治疗中的重要“利器”。针对22种癌症类型的系统性研究发现,肿瘤浸润的γδ-T细胞是免疫细胞中最具预后价值的一类,广受科研关注。
近日,《Signal Transduction and Targeted Therapy》杂志刊发了香港大学团队的一项研究成果,揭示了膳食脂肪酸如何显著影响Vγ9Vδ2-T细胞对肿瘤的杀伤能力。研究显示,棕榈酸(PA)会削弱这类细胞的抗肿瘤活性,而油酸(OA)则能够逆转其负面影响,还能帮助恢复T细胞功能。这一发现为调控膳食脂肪酸以辅助免疫治疗提供了新思路。
棕榈酸与油酸:双向调控γδ-T细胞抗肿瘤作用
香港大学团队通过细胞实验、小鼠模型和患者样本研究,揭示了PA和OA对γδ-T细胞功能的截然不同作用。
棕榈酸:削弱抗肿瘤活性
研究发现,棕榈酸会诱导γδ-T细胞过度分泌干扰素γ(IFNγ),进而激活细胞焦亡(Pyroptosis)通路。这种焦亡不仅显著削弱了Vγ9Vδ2-T细胞的代谢水平,还抑制了关键杀伤分子如穿孔素和颗粒酶的释放,导致细胞失去抗肿瘤效能。
油酸:逆转负面效应
油酸则表现出截然相反的效果,不仅抑制棕榈酸诱导的IFNγ分泌及焦亡激活,还恢复了Vγ9Vδ2-T细胞的代谢活性,显著增强了细胞毒性作用。更重要的是,油酸能帮助受棕榈酸影响的功能障碍细胞再度发挥杀伤肿瘤的作用。
阻断信号或使用焦亡抑制剂的效果
研究进一步指出,通过抗IFNγ抗体或焦亡抑制剂(如富马酸二甲酯,DMF),也能够实现类似的功能恢复,为焦亡通路调控提供了新的治疗策略。
患者血清分析:脂肪酸水平与治疗效果强相关
研究团队还分析了接受Vγ9Vδ2-T细胞治疗的7例肝癌患者血清样本,以评估脂肪酸对治疗效果的影响。其中,3例患者实现了完全缓解,生存期显著延长,而4例患者则未出现显著治疗反应。
通过代谢组学分析,发现:
棕榈酸是患者血清中含量最高的脂肪酸,其水平在治疗无反应者中显著升高,而在完全缓解者中显著降低。
油酸水平与患者生存时间呈正相关,其含量较高者疗效更为显著。
棕榈酸/油酸比值与患者生存时间呈负相关,进一步验证了两者在调控免疫治疗中的双向作用。
细胞实验与动物模型验证:饮食影响治疗效果
为了进一步验证膳食脂肪酸的作用,研究团队进行了体外细胞研究和小鼠模型实验。
细胞实验
棕榈酸处理:显著削弱Vγ9Vδ2-T细胞的细胞毒性,抑制颗粒酶A/B、穿孔素等关键分子的释放。
油酸处理:增强裂解颗粒分泌能力,并恢复棕榈酸所导致的功能障碍。
动物实验
膳食脂肪酸影响:喂食含棕榈油的小鼠T细胞疗效显著下降,而喂食橄榄油的小鼠治疗效果则明显改善,显示饮食中的脂肪酸成分能够直接影响免疫疗法效果。
机制解析:IFNγ与焦亡通路的核心作用
在分子层面,研究揭示了棕榈酸通过焦亡通路影响γδ-T细胞的具体机制:
棕榈酸作用:诱导IFNγ表达升高,激活焦亡通路,损害线粒体呼吸与糖酵解代谢功能,削弱抗肿瘤细胞毒活性。
油酸逆转效应:通过抑制IFNγ分泌与焦亡激活,提升代谢活性并恢复裂解颗粒分泌能力,使T细胞功能与抗肿瘤效果恢复。
此外,研究提示通过焦亡抑制剂或阻断IFNγ信号的干预方法,同样能够显著提高γδ-T细胞的疗效。
前景展望:饮食与免疫治疗结合的潜力
膳食干预辅助免疫疗法:减少棕榈酸摄入,增加油酸比例的饮食调整或将成为提高免疫治疗效果的重要辅助措施。
药物开发方向:焦亡抑制剂(如DMF)或抗IFNγ抗体有望成为针对脂肪酸负面作用的临床工具。
精准医学应用:代谢组学分析可帮助根据患者脂代谢水平个性化调整免疫治疗方案,提升治疗效果。
结语:膳食脂肪酸调控免疫细胞的新发现
香港大学团队的研究揭示了膳食脂肪酸对γδ-T细胞功能的关键调控机制,为免疫疗法优化提供了新的思路。棕榈酸与油酸在免疫调控中的双向作用,进一步强调了饮食干预对癌症免疫治疗的重要性。随着相关研究的深入,脂肪酸调控有望成为增强免疫疗法效果、提升患者治疗成功率的重要方向。