人类干细胞分化生成A10多巴胺能神经元:抑郁症治疗新突破

2025年8月11日,中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心陈跃军研究员、复旦大学脑科学研究院熊曼研究员团队在《Cell Stem Cell》杂志发表了题为“Human stem cell-derived A10 dopaminergic neurons specifically integrate into mouse circuits and improve depression-like behaviors”的研究论文。这项研究开发了一种从人类多能干细胞(hPSC)高效分化生成A10多巴胺能神经元(A10 mDA)的方法,并进一步证明这些神经元可特异性整合到小鼠大脑神经回路中,改善抑郁样行为,从而为治疗抑郁症等精神疾病提供了新的细胞替代疗法方向。
中脑多巴胺能神经元的功能与疾病关联
三大亚型及A10的关键作用
中脑多巴胺能神经元(mDA)调控自主运动、奖赏响应、动机驱动及情绪调节等关键行为,解剖学上分为A8、A9和A10三个亚型:
A8 & A9:主要投射至黑质和纹状体,参与运动控制,与帕金森病密切相关;
A10:投射至伏隔核(NAc)、杏仁核(AMY)、嗅结节(OT)以及前额叶皮质(mPFC),调控奖赏、认知及激励性行为,其功能障碍与精神分裂症、抑郁症等密切相关。
精神疾病的治疗难点
目前针对抑郁症等精神疾病的研究侧重于药物治疗,但由于治疗靶点的不明确性及神经回路损伤的复杂性,疗效有限。A10 mDA作为关键调控单元,一直被认为是治疗精神疾病的重要靶细胞,但其高效分化与应用的挑战尚未解决。
研究突破:从人类多能干细胞分化生成A10 mDA
细胞分化新方法
研究团队开发了一种从人类多能干细胞(hPSC,包括胚胎干细胞ESC和诱导多能干细胞iPSC)生成A10 mDA的方法,通过应用Notch信号抑制剂、胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)以及抗坏血酸(AA),成功诱导了高效分化并促进了A10亚型的特化。
A10 mDA特征验证
分化出的A10 mDA展现了亚型特异性,包括:
基因表达谱:表现出典型的A10亚型基因特征;
电生理特性:展现稳定的内在发放模式及功能性特质,支持其在神经回路中的活跃作用。
小鼠实验:移植A10 mDA改善抑郁样行为
A10 mDA的特异性投射与回路重建
研究团队将分化生成的A10 mDA移植至伏隔核(NAc),结果发现这些神经元能够特异性投射至其内源性靶脑区,重建中脑-皮层边缘回路。
改善行为表现
正常小鼠模型:移植后的神经元能够诱发抗焦虑样表型;
抑郁症模型小鼠:移植后的A10 mDA显著改善小鼠的抑郁样行为。
研究进一步发现,移植后的A10 mDA通过激活重建的神经回路,实现了功能性修复,展现出改善情绪和行为的显著效果。
研究亮点与意义
技术突破:高效分化A10亚型
首次实现了从人类多能干细胞(hPSC)高效分化生成A10 mDA的方法,为研究精神疾病的细胞机制及药物筛选提供了新的工具。
细胞治疗新方向
特异性回路整合:分化生成的A10 mDA能够精准投射至目标脑区;
功能性修复:通过细胞移植,重建受损的多巴胺回路,在抑郁症治疗中表现出极大潜力。
精神疾病领域的应用前景
A10 mDA作为治疗抑郁症等精神疾病的靶点,展现出广阔的应用潜力,可用于疾病模型建立、药物筛选及细胞替代疗法探索,为神经精神疾病研究领域提供了新的突破方向。
未来展望
深入机制研究
进一步探索A10 mDA的分化调控机制及其在其他精神疾病中的作用,完善理论基础。
临床转化研究
推进A10 mDA细胞替代疗法在大型动物模型及人类临床试验中的应用,验证效果与安全性。
药物开发
基于人类干细胞分化生成的A10 mDA细胞模型,可用于高通量药物筛选,为精神疾病治疗提供更多选择。
结语
该研究通过从人类多能干细胞分化生成A10亚型多巴胺能神经元,展现了其特异性脑回路整合与显著改善抑郁样行为的潜力。这一突破性成果不仅加深了对精神疾病机制的理解,更为细胞替代疗法和药物筛选开辟了新的可能。在未来,A10 mDA细胞治疗或将成为抑郁症及其他精神疾病领域的新方向,为患者带来希望与创新治疗方案。