细胞周期新靶点:哈佛团队开发小细胞肺癌新型治疗策略

癌症依然是全球健康领域面临的重大挑战。尽管近年来诊疗技术持续进步,但由于癌症的复杂性和多样性,其治疗仍存在巨大难题。研究发现,细胞周期异常是肿瘤发生与发展的关键机制之一。细胞周期受多种蛋白质精确调控,其中细胞周期蛋白(Cyclin)及其依赖性激酶(CDK)的异常活化往往会诱导细胞无限增殖,进而推动癌症进展。因此,针对细胞周期调控的新型药物逐渐成为研究热点。
Nature最新研究:靶向Cyclin A/B RxL基序
近日,国际学术期刊《Nature》刊登了一项来自哈佛医学院等机构的最新研究,题为 “Targeting G1–S-checkpoint-compromised cancers with cyclin A/B RxL inhibitors”。研究团队提出了一种全新的抗癌思路:研发能够靶向细胞周期蛋白A和B RxL基序的抑制剂,用于小细胞肺癌(SCLC)的治疗。Cyclin A和Cyclin B在细胞周期调控中处于核心地位,它们通过与底物蛋白结合来控制细胞的增殖与分裂。在小细胞肺癌等癌症中,这两类蛋白常常异常活跃,从而加速肿瘤形成。因此,科学家们设想通过抑制Cyclin A/B的功能来切断癌细胞增殖的“引擎”。
巨环肽抑制剂:高选择性、可口服的新药物
研究人员合成了一类新型巨环肽分子,这些分子不仅能有效渗透细胞,还具备良好的口服生物利用度。它们能够特异性结合Cyclin A/B的RxL基序,从而阻断其与底物蛋白的相互作用。
实验使用了多种小细胞肺癌细胞系(如NCI-H69、NCI-H1048)及正常成纤维细胞(WI-38),并通过细胞增殖实验、流式细胞术、免疫印迹、基因编辑筛选和动物模型等方式全面评估药物作用。结果显示,代表性分子CIRc-004在癌细胞中展现出强大抑制增殖的效果,而对正常细胞影响有限,体现出良好的选择性与较低毒性。
作用机制:双重打击肿瘤细胞
进一步研究揭示了CIRc-004的双重作用机制:1. 阻断Cyclin A与E2F1结合 → 过度激活E2F1 → 诱导细胞周期停滞和凋亡;2. 抑制Cyclin B与MYT1相互作用 → 激活纺锤体组装检查点(SAC) → 导致癌细胞在有丝分裂中死亡。
在动物实验中,另一款候选药物CIRc-014在化疗耐药的小细胞肺癌患者来源异种移植模型(PDX)中显示出显著抗肿瘤活性,同时未见明显毒性。
研究意义:小细胞肺癌治疗的新希望
该成果的突出之处在于,研究团队首次开发出可口服、具备细胞渗透性的Cyclin A/B RxL抑制剂,并在体内外实验中均表现出卓越疗效。这类抑制剂通过同时靶向CyclinA和B,实现对癌细胞的“组合打击”,为小细胞肺癌等难治性肿瘤的治疗开辟了全新方向。
未来,随着临床试验的推进,这一创新策略有望转化为真正可应用的疗法,为患者带来新的生存希望。