AMKL发病机制新发现:RNA修饰与Wnt信号通路成关键

急性巨核细胞白血病(AMKL)是一种高度侵袭性且罕见的急性髓系白血病(AML)亚型,病情进展迅速,传统治疗效果不佳,预后极差。尤其在儿童患者中,由于其低发病率与病情复杂性,治疗一直面临巨大挑战。2025年9月,一项发表在《Blood》杂志上的研究带来了新的希望,耶鲁大学等机构研究人员通过解析RNA修饰与Wnt信号通路的异常机制,为AMKL的治疗提供了潜在靶点。
聚焦RBM15-MKL1融合蛋白:m6A修饰的关键角色
研究发现,在某些儿童AMKL患者中存在RBM15-MKL1融合蛋白基因突变。该融合蛋白不仅保留了RBM15的RNA结合与m6A修饰能力,还选择性调控一些信使RNA(如Frizzled基因)的表达。m6A修饰是一种重要的RNA化学修饰,能够作为“标签”影响RNA的稳定性、翻译和运输,从而调节基因表达。RBM15-MKL1融合蛋白通过这种修饰机制,异常激活了Wnt信号通路中的关键基因。
Wnt信号通路:癌症与白血病的关键路径
Wnt信号通路在细胞的增殖、分化和存活过程中发挥着重要作用,其异常激活与多种癌症的发生密切相关。在AMKL中,RBM15-MKL1融合蛋白通过m6A修饰上调Frizzled基因表达,进而导致Wnt信号通路异常激活。这一机制直接加速了白血病细胞的异常增殖和侵袭,为疾病的进展提供了动力。
关键靶点:METTL3抑制剂带来治疗希望
研究发现,抑制m6A修饰的关键酶METTL3可以有效阻止Wnt信号通路的异常激活,从而抑制AMKL细胞的生长。在实验中,研究团队使用METTL3抑制剂STM3675处理AMKL细胞,不仅诱导了细胞凋亡,还显著延长了小鼠移植模型的生存期。这一成果为开发针对RBM15-MKL1融合蛋白及m6A修饰的药物提供了关键理论支持。
跨学科研究的创新亮点
此次研究的成功不仅得益于对多组学分析技术的应用,还得益于跨学科合作的创新性整合。研究人员系统解析了RBM15-MKL1融合蛋白与RNA的相互作用及其对疾病进展的影响。从分子层面理解AMKL的发病机制,使得未来精准医疗成为可能。
值得一提的是,科学家还发现其他类型的AMKL也存在Wnt信号通路异常激活,这意味着Wnt信号通路可能是AMKL的一个共同发病机制。这一发现为开发针对Wnt信号通路的药物提供了新的思路,有望惠及更广泛的AMKL患者群体。
总结:新靶点带来治疗希望
这项研究深入剖析了RBM15-MKL1融合蛋白在AMKL中的致病机制,首次揭示了m6A修饰与Wnt信号通路异常之间的关系,为开发针对这些机制的新型疗法提供了强有力的基础。METTL3抑制剂的潜在应用为攻克AMKL这一难题带来了曙光,有望改善患者预后并降低复发率。