他莫昔芬与子宫癌风险:新机制的揭示

他莫昔芬作为治疗雌激素受体(ER)阳性乳腺癌的首个获批内分泌药物,至今仍是部分患者的标准治疗方案。除了用于乳腺癌治疗外,它也被用于高风险乳腺癌患者的预防。然而,尽管他莫昔芬为乳腺癌患者带来了积极效果,其副作用之一——增加子宫癌风险的现象,仍然备受关注。
他莫昔芬与子宫癌的风险关系
临床试验和大型观察性研究数据显示,乳腺癌患者使用他莫昔芬治疗2-5年内,子宫癌的风险增加2-7倍,且用药时间越长,风险越高,10年的使用风险几乎翻倍。尽管如此,研究者一直困惑:为何一种抗癌药物反而会促进另外一种癌症的发展?
基因组测序揭示新机制
近期,《自然·遗传学》杂志刊登了一项来自博德研究所、以色列理工学院和阿姆斯特丹癌症研究所联合团队的研究。研究者们对他莫昔芬相关子宫癌样本进行了全基因组测序,发现其PIK3CA突变率较一般子宫癌样本低。这一发现为我们理解他莫昔芬的致癌机制提供了新线索。
进一步分析表明,他莫昔芬可能通过激活子宫组织中的PI3K信号通路,促进癌症的发生。而这一机制的激活,可能部分抵消了PIK3CA突变带来的生存优势,导致他莫昔芬相关子宫癌中PIK3CA突变的频率较低。
他莫昔芬的双重作用机制
作为一种选择性雌激素受体调节剂(SERM),他莫昔芬在乳腺组织中与雌激素受体结合,从而阻止内源性雌激素与受体结合。但在子宫内膜等其他组织中,它则可能表现为雌激素的激动剂,进而促使子宫细胞增殖。多项研究已经表明,他莫昔芬在子宫组织中确实具有促增殖作用,且在实验动物中可能具有诱变作用。
他莫昔芬激活PI3K通路的机制
研究者对21例他莫昔芬相关的子宫癌进行了全外显子组测序,结果显示,尽管他莫昔芬并没有直接导致突变或基因组不稳定性,其突变负荷未见增加,也未发现他莫昔芬特异性的突变标记。但与一般新发子宫癌不同,他莫昔芬相关的子宫癌中PI3K通路的突变频率显著降低,特别是PIK3CA和PIK3R1基因的突变较少。
进一步的动物实验也证实了这一点:在模拟绝经的鼠体中,他莫昔芬显著增强了子宫内膜的增殖,效果优于雌二醇。此外,RNA测序表明,PI3K通路在该过程中得到了显著上调,而添加PI3K抑制剂(如alpelisib)后,这一变化得以抵消。
可能的治疗途径
基于上述发现,研究者认为,他莫昔芬通过非突变机制激活PI3K通路,推动了子宫上皮细胞的癌变进程,这种机制可能部分替代了PIK3CA突变的作用。此外,研究还指出,二甲双胍和PI3K抑制剂(如alpelisib)可能有助于减少他莫昔芬诱导的子宫内膜增殖,从而降低子宫癌的风险。
结论
这项研究为我们提供了全新的视角,揭示了他莫昔芬在子宫癌发生中的作用机制,尤其是通过激活PI3K通路,而非直接突变来影响癌症的进程。研究团队建议,未来可以考虑使用非突变选择性的PI3K抑制剂作为治疗或预防他莫昔芬相关子宫癌的潜在手段。