密歇根大学团队揭示前列腺癌关键“开关”机制
近日,密歇根大学健康罗格尔癌症中心的研究团队发现,前列腺癌的发生与一种名为增强子的遗传“开关”密切相关,这些增强子能够激活促进癌症发展的基因。研究中鉴定出组蛋白H2B N端乙酰化(H2BNTac)是增强子功能的核心化学标记。进一步的实验显示,蛋白质p300和CBP负责在增强子处添加这一标记,并且它们与雄激素受体(AR)协同作用,共同推动前列腺癌细胞的生长。该研究成果已刊登于《自然·遗传学》杂志。

p300与CBP蛋白:前列腺癌中的重要活跃因子
由病理学权威S.P. Hicks冠名教授,泌尿学教授兼密歇根转化病理学中心主任Arul Chinnaiyan博士领衔的研究团队发现,在前列腺癌组织内,H2BNTac、p300和CBP蛋白的表达水平明显高于正常组织。进一步实验证实,p300和CBP作为由雄激素受体调控的增强子上的关键蛋白,促进基因的异常激活,推动癌症进展。
新型药物CBPD-409:靶向降解p300和CBP的突破
基于这些机制,Chinnaiyan博士携手医学Warner-Lambert/Parke-Davis冠名教授、药理学及药物化学专家Shaomeng Wang博士,成功研发了一款名为CBPD-409的新型化合物。该药物能够选择性降解p300和CBP蛋白,快速消除H2BNTac标记,进而抑制致癌雄激素受体的活性。CBPD-409不仅作用显著,还具备口服服用的优点。
新发现:CBPD-409的独特优势及临床潜力
Chinnaiyan指出,这项研究最初目的是深入解析前列腺癌中的染色质变化,结果发现通过降解p300和CBP,增强子位点的H2BNTac水平显著降低。CBPD-409快速且选择性地清除了H2BNTac标记,与目前市场上的溴结构域抑制剂不同,后者虽然能部分抑制p300/CBP,但无法完全摧毁其功能。
研究还发现,H2BNTac表达水平较高的前列腺癌细胞对CBPD-409显示出更强的敏感性,这意味着该药物在特定患者群体中效果更佳。小鼠模型实验表明,CBPD-409在去势抵抗性前列腺癌模型中显著诱导肿瘤缩小,同时表现出良好的耐受性。
为临床治疗开创新路径
尽管此前已有多种靶向p300/CBP的小分子抑制剂问世,但在临床实践中往往疗效有限,主要是因为这些抑制剂无法彻底阻断p300/CBP功能。这些局限性促使研究者加深对p300和CBP在AR驱动的前列腺癌机制的理解。
Chinnaiyan强调,这项研究展示了蛋白质降解技术在治疗前列腺癌中的独特优势,为弥补现有药物的不足铺平了道路。前列腺癌作为美国男性常见且致死率较高的癌症,迫切需要更有效的治疗方案。
密歇根大学的Wang教授也表示:“这些前沿的实验室成果为未来研发选择性p300/CBP降解剂治疗去势抵抗性前列腺癌提供了强有力的科学依据和临床希望。”