阿尔茨海默病新发现:高分子量tau蛋白损害海马体神经元爆发式放电

阿尔茨海默病(AD)是一种以β-淀粉样蛋白(Aβ)斑块和tau蛋白神经原纤维缠结(NFT)为特征的神经退行性疾病。然而,与认知障碍进展最密切相关的因素是tau蛋白病理的负担及其特定分布区域。近日,伦敦大学学院的研究团队在顶级期刊《Cell》发表研究指出,一种来自阿尔茨海默病患者的高分子量(HMW)tau蛋白直接损害海马体神经元的“爆发式放电”(burst firing),这为认知障碍的潜在机制提供了重要线索。
HMW tau蛋白:阿尔茨海默病认知障碍的新驱动因素
阿尔茨海默病的认知症状与tau蛋白的积累密切相关,但其导致认知功能障碍的细胞机制一直不明确。最新研究发现,源自阿尔茨海默病患者的高分子量tau蛋白会选择性削弱海马体CA1区域神经元的“爆发式放电”功能,而这种放电活动是学习和记忆的重要细胞基础。
通过小鼠神经元模型,研究团队运用了先进的Neuropixels记录技术和膜片钳技术,揭示了tau蛋白(不依赖于Aβ蛋白)如何干扰神经元活动。tau蛋白损害了海马体网络活动与爆发式放电模式(例如θ节律和高频涟漪波)的耦合,这些关键活动对记忆过程至关重要。
CaV2.3钙离子通道的作用与tau蛋白的破坏
该研究进一步表明,神经元中CaV2.3钙离子通道的表达减少是爆发式放电障碍的重要原因。CaV2.3钙通道在维持神经元爆发性放电方面发挥关键作用,而高分子量tau蛋白的存在会导致这一通道的表达受到抑制,从而破坏神经网络的正常活动。
从患者大脑中识别关键tau亚型
研究人员从阿尔茨海默病患者的大脑中成功分离出一种可溶性高分子量(HMW)tau蛋白。这种tau亚型对神经元爆发式放电的抑制作用尤为明显,是导致tau依赖性认知功能衰退的主要驱动因素。此外,这种特定亚型tau蛋白的靶向干预可能为阿尔茨海默病的治疗提供新的方向。
研究意义与未来方向
这项研究的重要亮点包括:
突出tau蛋白的独立作用:研究证实即使在无Aβ蛋白的情况下,tau蛋白本身也会损害神经功能;
揭示高分子量tau亚型的作用:明确了HMW tau蛋白对关键神经网络活动的特异性破坏;
提供潜在治疗靶点:HMW tau蛋白亚型及其影响的CaV2.3钙通道可能成为未来干预阿尔茨海默病的新突破点。
展望未来,针对HMW tau蛋白的靶向药物开发或有望减缓AD患者的认知退化,恢复神经正常功能。因为tau蛋白损害的机制独立于Aβ蛋白,这可能为百病缠身且靶向Aβ治疗无效的患者提供新的治疗方案。
总的来说,这项研究不仅揭示了tau蛋白相关的神经元损害机制,还拓宽了阿尔茨海默病治疗靶点的研究领域,为理解这种复杂疾病提供了重要启示。