《自然》发表重磅成果：腺苷信号揭示快速抗抑郁机制新路径

找药助手

发布于 2025-11-10 10:31:12 843次浏览

　　抑郁症是一种全球高发的精神障碍，影响着数亿人的生活。尽管传统抗抑郁药物广泛使用，但其起效缓慢且对部分患者无效。近年来，氯胺酮和电休克治疗(ECT)因能在短时间内缓解症状而备受关注，但其快速生效的分子机制长期未被完全阐明。

　　北京脑科学研究团队发现关键分子——腺苷

　　近日，北京脑科学与类脑研究所罗敏敏研究团队在国际顶级期刊《自然》(Nature)发表最新成果，揭示了腺苷(Adenosine)在氯胺酮与电休克疗法中扮演的核心角色。研究发现，腺苷是这两种治疗方式发挥快速抗抑郁作用的关键信号分子。基于这一突破，团队提出了一种创新性的“间歇性低氧干预”(aIH)方案，能以安全可控的方式促进大脑释放腺苷，从而产生显著的抗抑郁效果。

　　受体验证：A1与A2A是抗抑郁效应的关键环节

　　在动物实验中，研究者利用基因敲除技术发现，当小鼠缺乏腺苷A1或A2A受体时，无论接受氯胺酮还是电休克治疗，均无法产生预期的抗抑郁效果。而在正常小鼠中，若系统性注射A1或A2A受体拮抗剂，同样会削弱氯胺酮的抗抑郁作用。值得注意的是，这些基因敲除并不影响氯胺酮诱导的腺苷释放或运动活性，说明腺苷信号通路在抗抑郁机制中具有高度特异性。

　　关键脑区定位：内侧前额叶皮层是核心枢纽

　　研究进一步在神经环路层面验证了腺苷信号的作用位置。结果显示，直接向内侧前额叶皮层注入腺苷，或诱导内源性腺苷释放，均能在抑郁模型小鼠中迅速产生抗抑郁样行为;而阻断该区域的腺苷受体，则可完全抵消氯胺酮的治疗效果。这一发现明确了内侧前额叶皮层是快速抗抑郁作用的关键调控中心。

　　机制探究：氯胺酮通过能量代谢调控腺苷释放

　　研究团队还揭示了氯胺酮提升细胞外腺苷的来源机制。实验表明，氯胺酮并非通过外源核苷酸分解来增加腺苷，而是通过调节细胞能量代谢，提升细胞内腺苷水平，再经核苷转运体释放至细胞外。释放的腺苷激活A1/A2A受体，从而触发快速抗抑郁反应。

　　新分子筛选：改良氯胺酮或带来更佳疗效

　　基于腺苷的关键作用，研究团队设计并合成了31种氯胺酮衍生物，以其提升腺苷水平的能力为筛选标准。结果发现，去氯氯胺酮在低剂量下可诱导更强、更持久的腺苷信号，且在动物行为测试中表现出更出色的抗抑郁效果，同时显著降低了运动亢进等副作用，为未来新型抗抑郁药物的开发提供了方向。

　　非药物干预：间歇性低氧可激活腺苷抗抑郁通路

　　除药物外，研究者还提出了一种非侵入性的“间歇性低氧干预”(aIH)方法。实验表明，aIH能够安全地诱导内侧前额叶皮层释放腺苷，并产生依赖腺苷受体的快速抗抑郁效果。这一发现为非药物治疗抑郁症开辟了新的可能性。

　　总结：揭示快速抗抑郁共同机制的新篇章

　　该研究首次明确了腺苷信号通路是氯胺酮与电休克疗法共同作用的分子基础，为理解快速抗抑郁机制提供了新的视角。更重要的是，这一成果为开发基于腺苷调控的新型抗抑郁治疗策略(包括小分子药物及非药物干预)提供了坚实的理论依据和创新方向，或将推动抑郁症治疗迈入更高效、更安全的新阶段。

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